香港H5N1型禽流感病毒的由來
摘 要
新型流行性感冒通常都會造成世界大流行。1997年香港禽流感H5N1型病毒直接感染人類，兩年後H9N2新型流行性感冒病毒也對人類造成感染。這兩件感染事件終於打破鳥類流行性感冒病毒不會直接感染人類的一般思維。雖然很幸運的這兩件感染事件並未在人類世界造成大流行，但是這兩種病毒的基因分析結果卻發現這兩種病毒非常類似，雖然都屬鳥類病毒卻可直接在人體增殖，由此顯示出是基因造成。由流行病學的調查研究發現，具有此種基因的鳥類流行性感冒病毒仍持續停留在香港地區，相信其他地區也具有此種基因病毒的存在，因此仍有可能引發出現新型流行性感冒病毒，所以我們應隨時提高警覺並做出適切的因應。
前 言
1997年香港爆發鳥型流行性感冒病毒H5N1（簡稱香港H5N1型禽流感病毒，電子顯微鏡圖，如圖一）感染人的流行，造成17人感染6人死亡，因死亡率超過30%而引起一般大眾的恐慌，同時也引起醫師及研究者的矚目，因為H5N1型流感病毒屬鳥類病毒，在1997年之前從未發現此型病毒感染人類的情況，此外流行性感冒大都發生在冬季，但此型病毒卻發生在流行性感冒的非流行期，因此一般均擔心是否會如1917-1918年西班牙型流行性感冒大流行而造成人類的浩劫，幸好香港政府處理得宜，並未造成大災難。儘管如此，香港禽流感病毒H5N1到底來自何處，它為何會感染人類，這是學術界所關心的大事，本文即在探討這些問題的可能情況。
香港H5N1型禽流感病毒的發生情況
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1997年5月9日一位三歲幼童出現高燒、喉嚨及咳嗽等症狀送醫師診治，並於15日住院治療，但因病情持續惡化而於21日死亡。醫生雖然知道是流感造成，但到8月才鑑定出是屬於鳥類的H5N1型流感病毒。接著在同年11-12月又出現同型病毒造成17例感染，其中6名病患死亡（1）。流感病毒除了1917-1918年西班牙型流感病毒造成上千萬人死亡之外，一般在人類所造成的死亡率很少超過0.1%，但此次感染事件的死亡率卻高達30%，的確超出想像。由於一般均強烈懷疑H5N1型流感病毒是直接來自香港的雞市場，因此香港政府隨即實施雞隻撲殺政策，終於成功的遏制H5N1型流感病毒的持續擴大流行。
香港H5N1型禽流感病毒為何未造成大流行？
香港H5N1型禽流感病毒和香港型、臺灣型、蘇聯型流感病毒一樣均屬A型流感病毒。流行性感冒病毒的宿主範圍至為廣泛，在鳥類由海鷗等野生水禽類到雞、火雞等陸地家禽，甚至擴及到海中動物如海豹（seal），而在哺乳類則有豬、馬及人類等都是它的感染範圍（2）。儘管如此，並非相同的流感病毒都會對所有的動物造成感染，是否感染是由感染動物種類的病毒決定。H5N1型禽流感病毒是感染鳥類的病毒，至少在香港禽流感發生之前並未對人類造成感染，1997年在香港發生流行的H5N1型禽流感病毒是人類史上首度發現由飼養的雞隻直接對人類造成感染。
在二十世紀，人類至少發生過三次新型流感病毒大流行（即1918年H1N1型西班牙流感，1957年H2N2香港型流感及1968年H3N2香港型流感），這三種均造成世界大流行。因此，H5N1型禽流感病毒造成大流行的可能性也相當大，但是很僥倖地本病毒並未在人類造成人傳人（3），加上香港政府適時的撲殺雞隻，阻止新病毒的感染源，否則後果將不堪想像。
病毒受器的特異性及宿主
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通常，鳥類流感病毒很少，或甚至不會越過動物種直接感染人類。1983年在美國也發生過H5N1型流感病毒在家禽間造成大流行。在此流行期間一共撲殺1,700萬隻家禽，一般相信應有很多人直接接觸到家禽才是，因此隨即展開流行病學調查，結果並未發現感染者。其原因可能是因為鳥類與人類的流感病毒認識不同的細胞受器（receptor）之故。流感病毒的受器分子是在糖鏈末端具有唾液酸，但是人類與鳥類的流感病毒是認識唾液酸與半乳糖之不同結合方式（圖二）。人類的流感病毒是認識結合在半乳糖上之α2-6唾液酸，而鳥類的流感病毒則是認識結合在半乳糖上之α2-3唾液酸。此外人類的氣道上皮細胞是唾液酸與半乳糖上的α2-6結合在一起，但是鳥類的氣道上皮細胞則是唾液酸與半乳糖上的α2-3結合在一起。也就是流感病毒所具有的特異性受器與宿主細胞上的受器相當一致，這是流感病毒決定宿主特異性的原因之一。
儘管如此，香港H5N1型禽流感病毒雖然是鳥類流感病毒，但仍會在人體引發疾病。此外香港H5N1型禽流感病毒是認識α2-3，這是鳥類流感病毒受器的特異性。也就是說鳥類流感病毒可感染人類而在人體增殖並引發疾病，受器的不同特異性並不是決定感染的主要因素。引起1957年亞洲型流行性感冒與1968年香港型流行性感冒的病毒其受器（HA）雖然都來自鳥類，但仍然可認識人類細胞的受器。亦即，流行性感冒病毒可很有效率的由人傳給人，其受器特異性雖然必須由鳥型轉變成為人型，但是H5N1型禽流感病毒卻可不必轉變其特異性，即可感染人體細胞。然而，H5N1型禽流感病毒卻不同於其他鳥型病毒，它可在人體細胞增殖並引發嚴重的疾病，由此可看出除了病毒受器的特異性之外，還有其他因素存在。到底H5N1型禽流感病毒是以何種方式直接感染人類，此謎至今仍甚不清楚。我們若能瞭解其中的奧秘，便可預測何種鳥型流感病毒可感染人體，並在大流行之前採取因應對策。
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香港H5N1型禽流感病毒的可怕
所謂大流行（pandemic），是指新型流行性感冒病毒大規模感染人類並引發疾病之謂。因此香港出現H5N1型禽流感病毒時，大家都非常擔心會造成大流行，所以有許多國家尤其是歐美各國，均派遣病毒學家及公共衛生專家前往香港瞭解究竟。香港H5N1型禽流感病毒的另一個重要問題是病毒的病原性。鳥型流感病毒有弱毒型及強毒型病毒株之分，弱毒型病毒株只在鳥類的呼吸道及腸道增殖，而且不會殺死鳥類，但是強毒型病毒株則可在腦部及全身各個器官增殖，並引發致死性疾病（6）。決定鳥型流感病毒病原性的重要因子，是病毒粒子表面的HA結構，在弱毒型與強毒型病毒株其HA結構有顯著的不同。通常人類的流感病毒都是屬弱毒型病毒，然而香港H5N1型禽流感病毒的HA卻屬於強毒型（1）。也就是1997年發生在香港的禽流感病毒不只是新型，而且對雞隻是強毒型病毒株感染人類。事實上，香港禽流感H5N1型病毒在人類不只具高致死性，而且症狀也比普通流行性感冒嚴重，但是為何不會引起全身性感染，目前仍不清楚（圖三）。
利用老鼠進行香港H5N1型禽流感病毒的病原性研究時發現此病毒株在雞隻雖具強毒性，但在老鼠卻有病原性與非病原性之分（7-9）（圖四）。在此實驗中最強毒的H5N1型病毒只要極少的病毒量便可殺死老鼠（7）。有關決定此病毒病原性的因子目前正以最新的技術分析中（10）。此結果對瞭解流感病毒在人類的病原性助益甚大。
香港H5N1型禽流感病毒的起源
直接感染人體的香港禽流感H5N1型病毒到底來自何處？在自然界除了H5N1型病毒之外是否還有其他可直接感染人類的病毒？為了瞭解此問題而進行病毒的分子流行病毒分析（11）。流感病毒的基因是由分節狀的8段基因組成（圖五），因此只要對這些基因片段進行基因序列分析，找出相
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類似的基因序列，便可知道病毒的起源及在自然界的分布狀況。調查的結果發現，1997年在香港雞市場由鵪鶉所分離到的H9N2型流感病毒，其病毒基因中有6段基因很類似H5N1型流感病毒(12)（圖六）。同樣地由雞市場的鴨所分離到的H6N1流感病毒除HA基因之外，有7段基因非常類似H5N1型禽流感病毒（13）。在1996年大陸廣東鵝農場流行的H5N1型流感病毒的HA基因，很類似香港的H5N1型禽流感病毒（14）。由此結果可看出，香港H5N1型禽流感病毒的HA基因，相當於鵝的H5N1型流感病毒的HA基因，而NA基因與其他內部蛋白基因，也相當於小鴨的H6N1型流感病毒，這些基因便成為供應基因發生重組的來源。由這些研究結果發現，可在人類造成流行的病毒基因，仍存留在香港地區的鳥類體內。因此要評估新型流行性感冒病毒出現的可能性，對持續監測鳥型流行性感冒病毒是非常重要的。
H9N2型禽流感病毒在人類的傳播
流感病毒依其HA抗原性的不同可分成15種（即H1∼H15），而NA抗原則可分成9種（即N1∼N9）亞型病毒。至目前為止，這些亞型流感病毒均可自鳥類分離到。在人類偶爾也可分離到H7N7型病毒（15,16）。在19世紀只有H2N8及H3N8型（血清學檢測），而在20世紀只有H1N1、H2N2及H3N2型流感病毒感染過人類。因此，感染人類的特定HA型別是非常重要的。由於香港H5N1型禽流感病毒可直接對人類造成感染，因此一般相信H1∼H3型以外的流感病毒，在人類造成感染的可能性也相當大。1999年在香港就有2位兒童感染H9N2型流感病毒（17）。這種病毒在大陸也感染過人類（18）。近年來，H9N2型流感病毒在歐洲，中東，南非及美國的家禽間也曾經造成過流行（19）。香港H5N1型禽病毒流行期間，在香港的雞市場也自鵪鶉分離到H9N2型流感病毒，此病毒非常接近人類分離到的H9N2型流感病毒，而H9N2型流感病毒和香港H5N1型禽流病毒一樣，也由雞市場的雞隻感染人類（20）。此外，最近由人體分離到的H9N2型流感病毒其內部的
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基因也很類似香港H5N1型禽流病毒，此病毒在巴勒斯坦的家禽也造成流行過，因此H9N2型流感病毒不只會在香港，在其他地區造成感染的可能性也非常大，我們不得不需加以注意防範。
結 論
香港H5N1型禽流感病毒的出現不僅對流行性感冒研究者、公共衛生
學者造成重大的衝擊，這種衝擊也因媒體的報導，擴及到一般大眾。在香港H5N1型禽流感病毒出現以前，事實上歐洲各國均已對新型流行性感冒提出因應對策，因此，此次香港H5N1禽流感病毒的出現，也因國際間的協同合作及時做出適切的反應，使疫情得以侷限在香港，而未擴及世界其他地區，否則後果將不可設想。同樣的，在疾病管制局成立之後，檢驗研究組也適時的提出我國對新型流行性感冒提出因應對策，因此相信一旦有疫情發生我國也可配合世界各國做出適切的反應。
香港H5N1型禽流感病毒感染人類事件是有如曇花一現般就此結束？或持續不定時發生則有待更進一步的監測與研究。

以上資料參考自→
撰稿者：陳豪勇
衛生署疾病管制局研究檢驗組